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    公开号:WO1979000426A1
    申请号:PCT/DE1978/000040
    申请日:1978-12-16
    公开日:1979-07-12
    发明作者:K Perrey；R Weber；W Rechenberg
    申请人:Hoechst Ag；
    IPC主号:C07D307-00
    专利说明:
    N,N'-Disubstituiertes cyclisches Diamin und Verfahren zu dessen Herstellung Es sind schon N,N'-disubstituierte cyclischoDiamine und deren Säureadditionssalze sowie deren therapeutische Eigenschaften bekannt. Diese Substanzen haben sich zwar gut bewährt, es war jedoch erwünscht, die Stoffklasse der cyclischen Diamine dadurch auszubauen, dass man ausgewählte Substituenten gezielt in die 5-Position eines Benzofllransystemseinführte, wobei Verbindungen mit einem gewissen Strukturbezug zu dem Neurotransmitter Serotonin erhalten wurden. Die Erfindung betrifft nunmehr eine Verbindung der FormelEMI1.1 oder deren Säureadditionssalze mit einer physiologisch verträglichen Säure. Im Rahmen der Erfindung liegt auch ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindung, welches dadurch geXennzeichn,çt ist, dass a) N-Benzylpiperazin und 5-Methoxycumarilsäureal)bei erhöhter Temperatur ohne Verwendung von Konden sationsmitteln oder a2) bei einer Temperatur von mindestens 15OC in Gegen wart von geeigneten Kondensationsmitteln oder b) N-Benzylpiperazin mit einem aktivierten Derivat der5-Methoxycumarilsäure, wie einem Anhydrid, Halogenid,Ester, Amid oder Azid, oder c) N-(5-Methoxycumaroyl)-piperazinmit einem Benzylhalogenid. -alkylsulfonat oder -arylsulfonat umgesetzt wird. Bei Umsetzung al)erzwingt man die Amidbildung unter Wasserabspaltung thermisch, indem die beiden Reaktionspartner vorzugsweise ohne Lösungsmittel auf Temperaturen von 1302500C, bevorzugt auf über 1500 C erhitzt werden. Diese Ausführungsform stellt eine besonders einfache und schnelle Verfahrensweise dar, mit der sich eine nahezu vollständige Umsetzung erzielen lässt. Zweckmässig wird hierbei das Reaktionsgemisch so lange in dem oben angegebenen Temperaturbereich gehalten, bis die Abspaltung des Wassers, das vorteilhaft kontinuierlich aus dem Ansatz abdestilliert wird, beendet ist. Das Austragen des Reaktionswassers lässt sich durch das Hindurchleiten eines inerten, an der Umsetzung nicht teilnehmenden Gases, wie Stickstoff oder eines Edelgases beschleunigen. Wenn man die freie Säure und das freie Amin in Gegenwart-von die Carbonsäureamidbildung fördernden Substanzen gemäss Verfahrensweise a2) umsetzt, arbeitet man beispielsweise im Temperaturbereich von 200 bis 1500 C, vorzugsweise bei Temperaturen bis zum Siedepunkt-des mitverwendeten Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran .oderder weiter unten genannten Lösungsmittel. Als wasserabspaltende, die Carbonsäureamid bildung fördernde Substanzen kommen vor allem Carbodiimide,z.B. 1 ,3-Dicycloheylcarbodiimid,1-Cyclohexyl-3-E2-(4-mor- pholinyl)-äthvi-carbodiimid, 1 - (3-Dimethylaminopropyl) -3- äthylcarbodiimid-hydrochlorid, 1, 3-Di-p-tolyl-carbodiimid, 1,3-Diis opropylcarbodiimid, aberauch Dialkylcyanamidmit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, z.B. Diäthylcyanamid, in Frage. Diese Dehydratisierungsmittel sowie das Diamin und die Säurekomponente werden zweckmässig in äquimolaren Mengen eingesetzt. Dieses optimale Verhältnis kann zweilen auch über- oder unterschritten werden. Bei Verfahrensvariante b) geht man von einem aktivierten Derivat der Carbonsäure aus. Besonders geeignet sind beispielsweise deren Halogenide, vorzugsweise das Chlorid oder Bromid, deren Ester von Alkoholen mit vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen oder von gegebenenfalls mit Nitro oder Chlor substituierten Phenolen; deren symmetrisches Anhydrid oder deren gemischte Anhydride, bevorzugt von Alkyl-, Phenylalkyloder Phenylkohlensäurehalbestern, wobei die Alkylgruppen jeweils 1 bis 4 C-Atome enthalten können; oder deren Amide, insbesondere von Azolen und Azinen, wie Imidazol, Triazol, Benztriazol bzw. s-Triazin, die durch Umsetzung äquimolarer Mengen der Carbonsäure und N,N-Carbonyl-diimidazol,-triazol, -benztriazol bzw. -s-triazin bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform oder ähnlichen, gegenüber den Reaktionspartnern indifferenten Lösungsmitteln leicht herstellbar sind (val. H.A.STAAB, Angew. Chem. 74, 407 (1962)). Bei Verwendung des Carbonsäurehalogenids und ebenso bei Umsetzung von N-(5-Methoxycumaroyl)-piperazin mit einem Alkylierungsmittel gemäss Verfahrensweise c) wird vorteilhaft in Gegenwart von Alkalicarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, eines tertiären Amins, wie Pyridin, Picolin oder Triäthylamin bzw. mit einem molaren Uberschuss des cyclischen Diamins, in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, bei einer Temperatur von 15 bis 500 C, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des Löungs mittels, gearbeitet. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Verfahrensweise besteht in der Umsetzung in Dimethylformamid. Dabei dient das Endprodukt gleichzeitig als Säurefängerund fällt als Hydrohalogenid an. Die bei dieser Ausführungsform primär gebildeten Salze können gegebenenfalls in an sich ba-kannter Weise, z.B. durch doppelte Umsetzung, in andere Säureadditionssalze übergeführt werden. Ein besonderer Vorteil der Umsetzung in Dimethylformamid ist dessen erhebliche Reinigungswirkung. Auch aus diesem Grund ist dieses Verfahren vorzuziehen. Die Isolierung des Produkts kann auf übliche Weise, z.B. durch Ausfällen, erfolgen. Darüber hinaus ist die Reaktion vom Typ b), vorteilhaft die Umsetzung von N-Benzylpiperazin mit einem 5-Meth oxycumarilsäurehalogenid,in Dimethylformamid besonders leicht technisch durchführbar; sie verläuft ohne störende Nebenreaktionen und liefert demzufolge hohe Ausbeute. Das Molverhältnis der Komponenten sollte dabei 1:1 gewählt werden; es sind jedoch auch andere Molverhältnisse, z.B. 3:1 bis 1:3, vorzugsweise 1,5:1 bis 1:1,5 möglich. Das benutzte Lösungsmittel kann wieder verwendet werden und die Reaktionskomponenten sind günstig verfügbar. Für die Oberführung der als Base anfallenden erfindungsgemässen Verbindung der Formel I in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eignen sich beispielsweise Halogenwas-serstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, Schwefel-, Phosphor-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- und Cyclohexylamidosulfonsäure. Die erfindungsgemässe Substanz zeichnet sich durch gute therapeutische Eigenschaften aus. So zeigt sie im Tetra-benazin-Katalepsie-Test einen wesentlich stärkeren Effekt als die handelsübliche Vergleichssubstanz Imipramin und darüber hinaus eine erheblich geringere Toxizität, so dass sich für sie ein wesentlich höherer therapeutischer Index ergibt. Die erfindungsgemässe Verbindung eignet sich daher als psychotherapeutisches Heilmittel, das weitgehend frei von unerwünschten Nebenwirkungen ist, durch welche die therapeutische Anwendung anderer Heilmittel eingeengt wirl. Insbesondere zeigt die erfindungsgemässe Verbindung in therapeutisch relevanten Dosen keine cardiotoxischen Wirkungen, keine zentrale Erregung, keine Sedation und keine Beeinflussung des vegetativen Nervensystems. Damit unterscheidet sie sich vorteilhaft onden vergleichbaren bekannten antidepressiv wirksamen Substanzen. Die Stabilität der kristallinen Verbindung und ihrer Säureadditionssalze erlaubt die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, z.B. für orale, parenterale und rektale Verabreichung, Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung der erfindungsgemässen Substanz zur Herstel-lung voArzneimitteln, insbesondere von Psychopharmaka, auf nicht-chemischem Wege. Ihre Dosierung kann z.B. 10bis 400,vorzugsweise 50 bis 200 mg pro Tag betragen. In einer Dosierungseinheit können z.B. 10 bis 150, vorzugsweise 25 bis 100mg enthalten sein. Die Herstellung dieser Zubereitungen kann nach der üblichen Praxis unter Zumischung passender und verträglicher Hilfsstoffe, wie Stärke, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearinsäure oder ihrer Salze, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Zäpfcenmasse,Chloriden, Phosphaten und Carbonaten, z.B. Natriumbicarbonat, in Form von Pulvern, Tabletten, Dragees, Kapseln,Zäpfchen,Lösungen oder Suspensionen erfolgen. Aber auch die Verabreichung von Mikrokapseln ohne einen Zusatz ist möglich. Eine Ausführungsform der Erfindung besteht also in Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemässen Substanz.Beispiele 1) a) 5-Methoxycumarilsäurechlorid576 g 5-Methoxycumarilsäure (3 mol) werden mit 625,5 Phosphorpentachlorid ( 3 mol) gut vermischt und mit 3 ml Phosphoroxytrichlorid versetzt. Während der exothermen Reaktion verflüssigt sich der Ansatz unter starker Salzsäuregasentwicklung. Anschliessend wird an der Wasserstrahlpumpe das Phosphoroxytrichlorid abdestilliert und der Rückstand zweimal fraktioniert. Zur besseren Handhabung wird das heisse Destillat als Schmelze in dünnen Platten ausgegossen. Ausbeute 593,7 g (94,0 Coder Theorie), Siedepunkt: 175OC (20mb), Schmelzpunkt 80-82 C. b) N-(5-Methoxybenzofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin- hydrochloridEin Gemisch aus 352 g N-Benzylpiperazin (2mol) und 2 1 Dimehtylformamid wird mit einer Lösung von 421 g 5-Methoxycumarilsäurechlorid ( 2 mol) in 600 ml bimethylformamidversetzt. Nach einer exothermen Reaktion entsteht ein kristalliner Niederschlag, der beim Erhitzen wieder in Lösung geht. Man hält das Reaktionsgemisch 1 Stunde am Sieden und giesst es nach dem Abkohlenauf ca. 1100 C untser¯starkem Rührenin 5 1 Aceton. Der gebildete Kristallbrei wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Zur vollständigen Ausfällung des Hydrochlorids wird die Suspension unter Rühren mit 37%iger wässriger Salzsäure (ca. 100 ml) stark angesäuert. Man saugt das Festprodukt ab und wäscht so lange mit Aceton nach, bis das Filtrat farblos abläuft. Anschliessend wird die in 95tiger Rohausbeute anfallende Verbindung nacheinander aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 660 g.(85% der Theorie), Schmelzbereich: 238 2460 C unter Zersetzung, Base: 790 C (Diäthyläther). 2) Eine Lösung von 35,2 g Benzyl-piperazin (0,2 mol) in 250 ml Xylol wird mit 30,4 g fein gepulvertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,22 mol) versetzt. Unter starken Rühren werden 42,1 g 5-Methoxycumarilsäurechlorid (0,2 mol), gelöst in 200 ml Xylol, innerhalb von 5 Minuten bei Raumtemperatur zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden am Sieden unter Rühren am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung vom Festprodukt abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in 300 ml Methanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird mit Aceton und Äther gewaschen. Die Ausbeute an dem obengenannten Hydrochlorid beträgt 6J,8g entsprechend 82,5 t.Zur weiteren Reinigung wird die Substanz aus Dimethylformamid und anschliessend aus Wasser umkristallisiert. 3) Eine Lösung von 1053 g (5 mol) frisch destilliertem 5-Methoxycumarilsäurechlorid in 2 1 Toluol wird der Lösung von 1760 g N-Benzylpiperazin (10 mol in 10 1 Toluol) in einem Guss unter starkem Rühren zugesetzt, damit möglichst vor dem Ausfallen des Niederschlags ein homogenes Gemisch vorliegt. Es bildet sich schnell ein dicker Niederschlag, der das Reaktionsgemisch erstarren lässt. Es wird über einen Zeitraum von ca. 2 Stunden häufig umgeschüttelt bzw. umgerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Festprodukt auf einer Nutsche abgesaugt, mit Toluol und anschliessend mit Aceton gewaschen. Die Festsubstanz besteht aus N-Benzylpiperazin-hydrochlorid, aus dem die Base zurück zugewinnen ist.Das Filtrat (Toluol-Aceton-Lösung) wird mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das anfallende Festprodukt wird zuerst aus Dimethylformamid und dann aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 1702 g (88tder Theorie). Zuweilen kann die Ausbeute auch 92 zbetragen.4) Eine Lösung von 21 g 5-Methoxycumarilsäurechlorid (0,1mol) in 180 ml Pyridin wird mit einer Lösung von 17.6 g N-Benzylpiperazin (0,1 mol) in 70 ml Pyridin versetzt. Man lässt das Gemisch 30 Minuten lang unter RückfluLsieden. Man kühlt ab, dampft das Lösungsmittel ab und kocht' den Rückstand mit 200 ml Wasser auf. Nach erneutem Abkühlennimmt man die Base in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridlösungzweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Methylenchlorid unter vermindertem Druck. Die so erhaltene Base kann nach üblichen Methoden in das Hydrochlorid überführt werden. Ausbeute: über 80 tder Theorie. 5) 22 g 5-Methoxycumarilsäureäthylester(0,1 mol) und 17,6 g N-Benzyl-piperazin (0,1 mol) werden in 100 ml Xylol am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt, bis die dünnschichtchromatographische Prüfung vollständige Umsetzung anzeigt. Man säuert das Reaktionsgemisch mit ätherischer Salzsäure an, saugt das Festprodukt ab und kristallisiert nacheinander aus Dimethylformamid und Wasser um. Man erhält das gewünschte 5-Methoxycumarilsäurepiperazidin Form einer farblosen kristallinen Substanz. Schmelzpunkt: 238-246 C(Zersetzung). 6) 28.8 g 5-Methoxycumarilsäure(0,15 mol) und 26,4 g N-Benzylpiperazin (0,15 mol) werden in 300 ml Tetrahydrofuran bis zur klaren Lösung erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man eine Lösung von 30,9 g Dicyclohexylcarbodiimid (0,15 mol) hinzu, lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert vom ausgefallenen Dicyclohexyl-harnstoff ab. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mehrmals aus Äther umkristallisiert. Man erhält die entsprechende Base vom Schmelzpunkt 79O C,die nach üblichen Methoden in das Hydrochlorid übergeführt werden kann.7) 2,6 g 5-Methoxycumarilsäurepiperazid (0,01 mol) werden in 10 ml. Xylolsuspendiert und mit einer Lösung von 0,6 g Benzylchlorid (0,005 mol) in 5 ml Xylol versetzt. Man hält das Gemisch 1 Stunde auf Siedetemperatur, kühlt ab, trennt das Methoxycumarilsäurepiperazid-hydrochloridab und versetzt das Filtrat mit ätherischer Salzsäure. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert und zuerst aus Dimethylformamid dann aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: ca. 96,590Das isolierte 5-Methoxycumarilsäurepiperazidhydrochlorid kann nach Freisetzung der Base mit Natriumbicarbonatlösung bei weiteren Ansätzen verwendet werden. 8) Ein Gemisch von 57,5 g 5-Methoxycumarilsäure (0,3 mol) -und 52,8 g N-Benzylpiperazin (0,3 mol) wird auf 2500 C erhitzt, wobei ab etwa 1700 C alles geschmolzen ist. Bei etwa 2100 C beginnt die Wasserabscheidung. Man hält das Reaktionsgemisch so lange auf 2500 C, bis die gewünschte Wassermenge (0,3 mol) abgeschieden ist. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und das anfallende Festprodukt mehrmals aus Dimethylformamid und zuletzt aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 65 %. Pharmakologische Prüfung Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemässen Substanz wurde im Tetrabenazin-Katalepsie-Testund im Reserpin Antagonismus-Versuch an der Maus geprüft. Tetrabenazin-Kataleos ie-TestMäuse in Gruppen von je 10 Tieren erhalten 30 min. nach Applikation der Prüfsubstanz 15 mg/kg Tetrabenazin i.p. verabreicht. Das Auftreten eines kataleptischen Zustandes wird an einem zweistufigen Rundkorken beurteilt, an dem die Tiere so aufgesetzt werden, dass sie mit dem Kopf und den Vorderpfoten die untere, mit den Hinterpfoten die obere Stufe des Korkens berühren. Eine solche Position wird von einem normalen Tier umgehendkorrigiert. Zur Beurteilung wird die Reaktion des Tieres jeweils 60 s beobachtet. Die Hemmung der Katatonie wird in Prozentwerten gegenüber der Kontrollgruppe errechnet. Die in dieser Anordnung erhaltenen Ergebnisse sowie die LD50-Werte aus akuten Toxizitätsversuchen an der Maus sind in Tabellen 1 und 2 aufgeführt. Tabelle 1: Tetrabenazin-Katalepsie-Test an der MausEinfluss auf die Katalepsiedauer EMI10.1 <tb> Substanz<SEP> Dosis <SEP> in <SEP>ankerung<SEP> der <SEP> Katalepsiedauer <SEP> gegenüber<tb> <SEP>substanz<SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Kontrolle <SEP> in <SEP> % <SEP> (min. <SEP> post <SEP> appl). <SEP>n<SEP> <tb> <SEP>peo.<SEP> 20 <SEP> 60 <SEP> 120<tb> <SEP> 10 <SEP> -62 <SEP> + <SEP> 11 <SEP>-50 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> -62 <SEP> + <SEP> 13 <SEP> 40<SEP> <tb> Erfindung <SEP> 20 <SEP> -62 <SEP> + <SEP> 26 <SEP> -69 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> -57 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> 40<tb> <SEP> 40 <SEP> .-81 <SEP> + <SEP> 11 <SEP> -76 <SEP> + <SEP> 15 <SEP> -82 <SEP> + <SEP> 17 <SEP> 30<tb> Imipramin <SEP> 25 <SEP> -19 <SEP> + <SEP> 19 <SEP> -38 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> -25 <SEP> + <SEP> 17 <SEP> 30<tb> (Vergleich) <SEP> 50 <SEP> -23 <SEP> + <SEP> 6 <SEP> -48 <SEP> + <SEP> 9 <SEP> -34 <SEP> + <SEP> 6 <SEP> 20<tb> Tabelle 2: Toxizität an der MausEMI10.2 <tb> <SEP> n <SEP> (= <SEP> Zahl <SEP> LD50(Maus <SEP> in <SEP> mg/kg<tb> Substanz <SEP> der <SEP> Tiere <SEP> i.p. <SEP>in <SEP> <SEP> p.o.<tb> Erfindung <SEP> 5 <SEP> 548<tb> Imipramin<SEP> 5 <SEP> 130 <SEP> 380<tb>Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässe Verbindung im Tetrabenazin-Katalepsie-Test einen wesentlich stärkeren Effekt als die Vergleichs substanz besitzt. Weiter wurde ermittelt, dass im Reserpin-Antagonismus-Versuch an der Maus die erfindungsgemässe Substanz wirkungsgleich mit dem Vergleichspräparat ist. Wie Tabelle 2 erkennen lässt, ist das Präparat gemäss der Erfindung bei oraler Applikation zudem noch mehr als 10malverträglicher als das Vergleichspräparat, so dass sich ein wesentlich höherer therapeutischer Index ergibt. Die erfindungsgemässe Verbindung wurde ausserdem auf ihren Einfluss auf den Coronardurchfluss und das Herzmechanogramm am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff (Langendorff, O., Pflügers Arch. 61 (1895), 219) sowie auf ihre spasmolytische Wirkung am isolierten Meerschweinchendarm nach Magnus (Magnus, R., Pflügers Arch. 102 (1904),123) untersucht. Hierbei wurde die spasmolytische Wirkung jeweils gegenüber 0.2/ig/ml Histamin und 100,,ug/mlBariumchlorid ermittelt. Die ED50-Werte der erfindungsgemässen Substanz und die Werte des zum Vergleich herangezogenen Handelsproduktes Imipraminaus diesen Versuchen sind in der Tabelle 3 zusammengestellt. Tabelle 3: Wirkung am isolierten Meerschweinchenherzen und am isolierten MeerschweinchendarmEMI11.1 <tb> <SEP> Dosis <SEP> Wirkung <SEP> auf <SEP> das <SEP>isoliert<SEP> Wirkung <SEP> als<tb> Substanz <SEP> Meerschweinchenherz <SEP> ED50 <SEP> gegenüber<tb> <SEP>inyug<SEP>I<SEP>ED <SEP> in/1g/ml<SEP> <tb> <SEP> Änderung <SEP> des <SEP> Einfluss <SEP>auf <SEP>Histamin <SEP> BaC12<tb> <SEP>Cor <SEP> onardur <SEP> Kontrakt <SEP> ions <SEP> -<SEP> <tb> <SEP> flusses <SEP> in <SEP> % <SEP> höhe<tb> Erfindung <SEP> 50 <SEP> +39 <SEP> 0 <SEP> 5-10 <SEP> 5-10<tb> Imipramin<SEP>10 <SEP> <SEP> +19/-18 <SEP>-25t<SEP>0,001 <SEP> 0.1-1<tb> CVergleic<SEP>z)20 <SEP> <SEP> +28/-29 <SEP>-25t<SEP> <tb> <SEP> 30 <SEP> +84/-22 <SEP>-50t<SEP> <tb>Wie Tabelle 3 zeigt, beeinflusst die erfindungsgemässe Verbindung die Kontraktionshöhe des isolierten Herzens nicht udführt zu einer Erweiterung der Coronargefässe. Im Gegensatz hierzu bewirkt die Vergleichssubstanz zwar zunächst eine kurzfristige Durchflusssteigerung, diese schlägt jedoch dann in eine Verengung um und hat damit eine Herzschädigung zur Folge, die in einer Verminderung der Herzkontraktion ihren Ausdruck findet. Die spasmolytische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung ist nur gering. Hieraus kann geschlossen erden,dass das periphere vegetative Nervensystem nicht oder nur geringfügig beeinflusst wird. Die Substanz kann dadurch nicht zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie anticholinergen und Antihistamin-Effekten führen.
    权利要求:
    ClaimsP a t e n t a n s p r ü c h e
    1. Verbindung der Formel
    oder deren Säureadditionssalze mit einer physiologisch verträglichen Säure.
    2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß a) N-Benzylpiperazin und 5-Methoxycumarilsäure al) bei erhöhter Temperatur ohne Verwendung von Kondensationsmitteln oder a2) bei einer Temperatur von mindestens 15° C in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln oder b) N-Benzylpiperazin mit einem aktivierten Derivat der 5-Methoxycumarilsäure oder c) N-(5-Methoxycumaroyl)-piperazin mit einem Benzylhalogenid, -alkylsulfonat oder -arylsulfonat umgesetzt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung a1) bei 130 bis 280º C durchgeführt wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung a2) in Gegenwart eines Carbodiimids oder eines Dialkylcyanamids erfolgt, wobei die Alkylgruppe jeweils 1 bis 4 C-Atome hat.
    5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung b) mit einem Carbonsäurehalogenid und die Umsetzung c) jeweils unter Zusatz eines Alkalicarbonats oder eines tertiären Amins durchgeführt wird.
    6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung b) und c) in Gegenwart von Dimethylformamid durchgeführt wird.
    7. Verfahren nach Anspruch 2, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß N-Benzylpiperazin mit 5-Methoxycumarilsäurehalogenid in Dimethylformamid umgesetzt wird.
    8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1.
    9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung psychischer Erkrankungen.
    10. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer Säureadditionssalze zur Herstellung von Arzneimitteln auf nicht-chemischem Wege.
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    JPH0536075U|1991-10-17|1993-05-18|弘 市川|水車装置|
    法律状态:
    1979-07-12| AK| Designated states|Designated state(s): DK JP |
    1979-07-12| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): CH DE FR GB LU SE |
    1979-10-18| CFP| Corrected version of a pamphlet front page|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DE19772757532|DE2757532A1|1977-12-23|1977-12-23|N,n'-disubstituiertes cyclisches diamin und verfahren zu dessen herstellung|
    DE2757532||1977-12-23||DE7878900312T| DE2861251D1|1977-12-23|1978-12-16|N--n'-benzylpiperazine and process for its preparation|
    JP54500126A| JPS6045878B2|1977-12-23|1978-12-16||
    DK282279A| DK282279A|1977-12-23|1979-07-04|N,n1-disubstitueret cyclisk diamin og fremgangsmaade til dens fremstilling|
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